Die eerste nedersetting is reeds hier in 1610 deur die Spanjaarde gestig. In 1680 het die Pueblo-Indiane hulle uit die dorp verdryf maar die Spanjaarde het in 1692 weer beheer teruggekry. Toe Meksiko hulle onafhanklik verklaar het van Spanje, het die stad met die VSA begin handel dryf. Die eerste handelaar het in 1822 gearriveer en die bekende Santa Fe Trail begin. In 1846 het die Verenigde State van Amerika beheer van die area oorgeneem en dit erken as die New Mexico Territory waarvan Santa Fe die hoofstad geword het in 1851. Gedurende die Amerikaanse Burgeroorlog het beide die Unie en Konfederale soldate die stad by tye beset. Dit het in 1891 stadstatus verkry.